Trong thời gian còn chống trả Tây Sơn tại Nam Bộ, Nguyễn Ánh nhiều lần thông qua giám mục Pigneau de Béhaine (hay Bá Đa Lộc) để cầu viện người Pháp nhưng không thu được nhiều kết quả. Do đó Ánh có ý chuyển sang cầu viện ở Xiêm La.
Tháng 2 năm Giáp Thìn (1784), Nguyễn Ánh từ Hà Tiên sang Xiêm La hội kiến với vua Xiêm La là Chất Tri (Chakri, Rama I) tại Vọng Các (Bangkok). Theo quan điểm của các tác giả Việt Nam hiện đại là Nguyễn Lương Bích và Phạm Ngọc Phụng thì đây là lần "cõng rắn cắn gà nhà" đầu tiên của Nguyễn Ánh.
Vua Xiêm sai hai tướng là Chiêu Tăng, Chiêu Sương đem 2 vạn quân thủy cùng 300 chiến thuyền. Ngoài ra còn có 3 vạn quân bộ tiến sang Chân Lạp với danh nghĩa giúp vua Chân Lạp, thực chất với ý đồ tạo gọng kìm phía Tây, chờ cơ hội tiêu diệt quân Tây Sơn.
Quân Xiêm nhanh chóng lấy được Rạch Giá, Ba Thắc, Trà Ôn, Mân Thít, Sa Đéc. Tuy nhiên, do ỷ thế đi đến đâu quấy nhiễu dân sự, làm nhiều điều tàn ác, cho nên bị dân chúng oán hận, ngay cả chúa Nguyễn Ánh cũng phải nói trong 1 bức thơ gởi cho linh mục J. Liot:
- "Nay thì Xiêm binh tự do cướp giật, cưỡng hiếp phụ nữ, cướp bóc tài sản, giết bừa không tha già trẻ. Vậy nên, "giặc" Tây Sơn ngày một mạnh, thế quân Xiêm ngày một suy. Cớ ấy qua tháng chạp, mùng tám vừa thất lợi, các giai hội tản"... .
Tướng Tây Sơn giữ đất Gia Định là phò mã Trương Văn Đa, thấy quân Xiêm thế lực mạnh, bèn cố thủ tại Gia Định và sai người về Quy Nhơn báo. Vua Tây Sơn sai Long Nhương tướng quân Nguyễn Huệ đem quân vào đánh.
Trận Rạch Gầm - Xoài Mút
Sau khi vào Gia Định, Nguyễn Huệ cho bố trí trận địa và nhử quân Xiêm đến gần đoạn sông Rạch Gầm và Xoài Mút ở phía trên Mỹ Tho, quyết tâm đánh một trận tiêu diệt hết quân Xiêm.
Đêm 19 rạng 20 tháng 1 năm 1785 (đêm 9 rạng 10 tháng 12 năm Giáp Thìn), quân Xiêm lợi dụng thủy triều xuôi theo dòng sông để tấn công Mỹ Tho nhằm phá vỡ đội thuyền phòng thủ của Tây Sơn. Quân Tây Sơn giả thua rút dần về hướng Mỹ Tho, nhử đối phương lọt vào trận địa mai phục đoạn sông Rạch Gầm - Xoài Mút. Khi quân Xiêm lọt vào trận mai phục, bất ngờ quân Tây Sơn bắn pháo ở cù lao Thới Sơn và bờ sông Tiền, khóa chặt hai đầu, dồn quân Xiêm vào thế "tiến thoái lưỡng nan". Bên cạnh đó, hỏa hổ ở hai bên bờ nã đạn tới tấp vào đội hình làm quân Xiêm rối loạn, tinh thần hoang mang rồi bỏ chạy. Cùng lúc đó, một đội thuyền cảm tử chở đầy rơm và những vật liệu dễ cháy đâm thẳng vào thuyền quân Xiêm làm cho số bị chìm, số bị cháy. Trong khi đó, cánh quân bộ Xiêm La ngay từ đầu đã bị quân Tây Sơn chặn đánh không cho cứu viện.
Chỉ một trận quyết chiến diễn ra không đầy một ngày, Nguyễn Huệ đã tiêu diệt hoàn toàn quân Xiêm. Mấy vạn quân Xiêm chỉ sót lại vài nghìn người, chạy theo đường thượng đạo trốn về nước. Các tướng Chiêu Tăng, Chiêu Sương và Nguyễn Ánh phải bỏ chạy theo đường thủy, bộ về Xiêm La, 4.000 quân chỉ còn lại 800. Cánh quân Xiêm trên bộ nghe tin thất trận cũng tan rã và tháo chạy.
Trận đánh chớp nhoáng là một kỳ tích của Nguyễn Huệ và quân Tây Sơn. Sau trận đánh này, quân Tây Sơn nổi tiếng đến mức số quân Xiêm còn lại phải thốt lên rằng: "Sợ Tây Sơn như sợ cọp".
Đánh dẹp xong, Nguyễn Huệ đem quân về Quy Nhơn để đô đốc Đặng Văn Trấn ở lại trấn đất Gia Định.